一问二探三寻走进中药现代化的世界-【新闻】
一问 二探 三寻走进中药现代化的世界
一问、二探、三寻走进中药现代化的世界——访清华大学中药现代化研究中心罗国安教授
中药即中医用药，为中国传统中医所用的药物，经历几千年的发展和沉淀，已成为一种无形财富。与化学物质和药效机理明确的西药不同，中医用药在某种程度上是国人几千年来与疾病斗争过程中积累的经验，其含有的化学物质及药效机理多数尚不明确。
随着中药研究的发展，中药现代化理念被提出，中药的质量控制也提上日程，新药开发方面更是从“十一五”开始在“重大新药创制”专项中就关注了中药的发展。那么何为中药现代化?中药现代化发展状况如何?在中药研究和中药质控方面，现代分析仪器又扮演什么样的角色?带着这些问题，仪器信息网采访了清华大学中药现代化研究中心罗国安教授。
一“问”何为中药现代化
媒体：中药在中国有着悠久的历史，但是“说不清道不明”的治病机理一直阻碍其走向世界。随着科学技术的发展，近年来提出了中药现代化的理念，请您为我们解读一下何为中药现代化?
罗国安教授：理解中药现代化，先要明白一个概念，中药现代化只是中医药现代化内容之一，除此之外，还包括中医现代化。中药现代化的物质基础是容易理解的实体——中药，一些基础研究相对容易开展，较易实现现代化;中医现代化包括了中药的临床应用，实现现代化难度较大，因此，在现代化研究中，我们将中药现代化作为首要考虑，逐步进行中医药现代化。
中药现代化在从某个层面上讲是一个过程，是推进我国中医药事业走向现代化和国际化的过程。中医药是我国瑰宝，经过几千年的发展，中医药沉淀了许多宝贵的经验财富，但在西方国家看来，中医药是一种传统医学，是经验科学，不是有基础研究的现代科学，从这点讲，中医药如果不实现现代化，很可能被边缘化。由此，如何将经验科学转变为现代科学就成了中药现代化的关键问题，即中药要从一种自己解释自己的封闭体系转变为一种用现代科学数据证明其合理性和有效性的开放体系。中药包含许多精华，西药和现代医学都应该吸取以共同发展，如何实现中药现代化和国际化也是我们这一代人的历史使命。
媒体：中药现代化作为中医药现代化的一部分，请您谈谈我国是何时提出并开展中医药现代化研究的?
罗国安教授：中医药现代化的提出是在1995年，科技部原国家科学技术委员会起草了《中药现代化发展纲要》，指出中药发展总体方向。在王永炎、张伯礼两位院士的带领下，提出了第一个中药“973”计划——方剂关键科学问题的基础研究和作用机理相关基础研究，标志着中医药现代化科学研究的开始。
方剂关键科学问题的基础研究和作用机理相关基础研究“973”计划从1999年开始实施，到2005年基本完成，研究成果之一是提出了“组分中药”的理念，确定了中药方剂的发展方向，标志着中药现代化第一阶段的顺利完成，具有里程碑的意义。从2006年开始，中医现代化也被提上日程，中医药现代化发展从此进入一个全新的局面。总体来说，由于中药现代化本身研究基础实体化的优势，相对中医现代化，其发展相对更加成熟。
媒体：在中医药界，中药现代化的研究非常热，请您谈谈中药现代化的主要研究内容。
罗国安教授：从大的方面，中药现代化分为两个部分：中药物质基础研究和中药药理、药效研究。中药是一种由各种药材配伍而成的混合体，其物质基础成分及作用机理就成了研究对象。物质基础成分属于中药化学研究的内容，而作用机理为中药药理学研究的内容。第一个“973”计划的研究的另一成果是形成了一套中药理论研究体系，称之为“1234理论体系”，即：一个结合，两个基本讲清，三个化学层次和四个药理水平。
一个结合就是将中药化学和中药药理学结合起来研究中药。这一个结合主要是为了避免两种不好的程序式研究趋势：一是中药化学只研究复方中药的成分而忽略其成分之间的相互作用及影响，二是中药药理学只研究其作用药效而忽视其化学成分。
一个结合是为了基本讲清两个点：基本讲清中药的化学药效物质基础，基本讲清中药的药效和作用机理。
讲清中药的药效物质基础过程中提出了分三个层次研究的理念：第一个层次是药材，药材配伍是中药复方的表现形式，是存在且是合理的，需要从化学层次上逐步将不清楚的中药讲清楚或基本讲清楚;第二个层次是有效组分，按照化学性质将药材组分归类，如皂苷、黄酮类等，确定各自的药效，对一味中药材，剔除无效的成分，只保留具有药效的成分，例如现在的中药丸剂;第三个层次是有效成分，利用分析科学当中的富集等方法，将有效成分从药材中提取出来，例如制剂。
四个药理水平是用来解释中药作用机理的：第一，整体动物;第二，组织器官;第三，细胞亚细胞;第四，分子生物学。中药与西药的研究不同，中药是先研究单个水平，单个水平研究有了结果再到最终的整体研究。
进入21世纪，中药研究方法体系有了新的探索。2000年以后，随着人类基因组计划研究完成，生命科学研究进入了后基因时代。人类基因组的研究经验，给中药研究带来很大的启示。中西药物研究体系的差异很大，西药研究是单一化合物对单一靶点的“点-点”的研究体系，而中药和人体分别是一个系统，借助系统生物学的研究观点，于是形成了适合于“病症结合、方证对应”的“系统-系统”的研究体系，即中药多个化合物对人体多个靶点，这种“系统-系统”的研究体系是中药现代化研究的最新也最实用的方法。
二“探”中药现代化相关科学技术与仪器
媒体：中药质量控制是中药现代化中重要的一环。从色谱到质谱，再到红外光谱、近红外光谱，多种分析技术都被应用于中药质控。请您谈谈在中药现代化过程中分析技术及仪器在中药质控方面的应用历程?这些技术目前应用情况如何?分别有何优缺点?
罗国安教授：中药的质量控制是中药药效物质基础研究极其重要的一步，是中药现代化的重要组成部分，药品的有效性、安全性和可靠性均依赖于中药的质量标准和中药的质量控制。当前，在中药质量控制中，色谱、质谱、红外、近红外等分析技术都已开始大量应用。
在实践中，我们发现，不是所有确定的单一组分都可以代表中药的整体质量，为避免研究中出现“瞎子摸象”的现象，提出用整体表征与局部特征相结合的标准体系来体现中药的质量，由此引入了指纹图谱理念。指纹图谱首先通过多维分析测定手段将中药材中的多种成分分离并表征出来，再进一步对中药材进行整体评价，即中药的整体表征;而局部特征则是定量指定了多种指标成分。整体表征与局部特征的结合使得大量分析技术应用到中药研究领域，在中药现代化方面扮演了不可或缺的角色。
薄层色谱是运用最早的分析技术，70年代初开始普遍应用于中药质量控制，从某种程度上，部分研究人员将薄层色谱归纳为指纹图谱，但薄层色谱指纹特征不强，只是一种雏形，真正意义上的指纹图谱是指将物质成分分离更加完整清晰的高效液相色谱。指纹图谱的优点不在于将所有的化合物完全分离，而在于能够在相同条件下保持良好的重现性，通过相似度比较来判断质量的好坏。从90年代引入高效液相色谱技术开始，分离度和重现性得到了一定程度的保证。而在1998年以后，引入的质谱技术在确定化合物的成分方面有突出贡献，色谱质谱联用技术便开始大量用于中药研究。随着分析技术的发展，红外和近红外分析技术也被引入到中药质控中，尤其是2003年至2005年之间引入的近红外分析建模技术，在中药在线质控种起到很大的作用。
谈及中药质控中所用的分析技术，我们发现每种技术都有其自身的特点及应用范围：
1薄层色谱：对于复杂的药物系统，薄层色谱只能从分离的斑点中分出部分单一化合物，许多情况下，薄层色谱的斑点是混合化合物，无法精确确定化合物的成分，这是薄层色谱的缺点;
2高效液相色谱：目前应用最广泛的是高效液相色谱，高效液相色谱具有很高的分离度，形成的色谱图中，色谱峰的高度和面积代表了不同化学成分的化合物及其含量，高效液相色谱与质谱等多种技术联用，从不同角度反映药材及制剂的全貌，从各种图谱中得到了精确的结构信息;
3气相色谱：气相色谱是封闭性色谱，具有高选择性，适合于药材及制剂中挥发性成分指纹图谱的研究，在应用中也多与质谱联用，但要求待测成分具有易挥发性;
4紫外可见光谱：紫外可见光谱反映了不同化学物质的电子共扼体系特征，具有加和性，对于混合物的鉴别专属性差，分辨率低，因此，紫外光谱很少用于指纹图谱的构建;
5红外光谱：红外光谱的理论基础是分析基团，具有高度的特征性，对单一成分的含量测定比较好，而对于复杂体系，必需首先解决分离的问题，因此，红外光谱的应用受到了一定的限制;
6近红外光谱：近红外光谱在中药质量控制方面有较好的应用前景，近红外光谱具有高度特征性，对特定成分具有特定光谱，在中药质控方面，相同成分的样品具有相同的光谱图，通过这一特点，待测参数与光谱图建立一定的对应关系，即建立分析模型。
其他如拉曼光谱和小型质谱等也有一定的应用，但由于两种技术的价格和本身在解决复杂体系方面存在不足等因素，推广应用受到一定的限制，都没能广泛应用。
媒体：近期，您在相关会议上多次介绍“近红外光谱过程分析技术用于中药生产过程中的质量控制”，请您介绍一下研究该项技术的初衷、该项技术所涵盖的内容、产业化及推广情况?
罗国安教授：“质量是生产出来的，而不是检验出来的”是质量的理念。生产出中药质量就要求对整个生产过程进行在线实时检测，目前已有多种在线检测技术，如紫外实时检测、质谱实时检测等，但由于紫外光谱带的分离存在一定的缺陷，导致用化学计量学无法完全分离样品，而质谱价格昂贵，因此两种技术在推广方面受到限制。近红外技术通过建模不但可以很好的实现实时检测，而且在价格上也有很大的优势，这就是应用近红外光谱过程分析技术的初衷。
近红外光谱过程分析技术主要内容包括两个部分：近红外光谱技术和建模技术。运用化学计量学的研究知识，根据不同的样品，有针对性的建立不同的模型，配以通用的仪器，实现不同中药产品的在线质量控制。
在此项技术研究的过程中，我们与国内多家仪器生产商开展了合作，我们提供技术，确定样品波长及需要的检测仪器的灵敏度、分辨率等参数，仪器生产商按照我们指定的灵敏度、分辨率等技术参数研制相关仪器。目前国内已有多家中药生产企业应用了在线近红外检测技术。在质量源于设计QbD新理念的推动下，近红外光谱过程分析技术在药品质量控制领域得到了很好的推广。
三“寻”中药现代化的未来与发展
媒体：您认为目前中药质控所面临的最大困难是什么?未来，哪些技术可能会有好的发展前景?又有哪些新的技术会应用到中药质控领域?目前哪些政策有利于中药质控研究的发展?
罗国安教授：中药质控面临的最大问题主要是药材来源不稳定。由于种植地不同、环境变化等原因，同品种药材存在很大的差异，在质控方面的难度也较大。
众所周知，中药材从种植到加工生产，尤其在种植阶段，存在零散性，那么现场和便携式检测就成为当前中药质控急需的技术，这也是未来在中药质控方面需求的仪器技术的发展方向。
药效控制是中药质控一个重要方面，指纹图谱所涉及的近红外等技术主要是对中药的药效物质基础的质量控制，对于其安全性、毒理作用等研究，目前正在探索结合生命科学技术的研究方法。对于复杂中药体系，在成分之间的相互作用、相互影响不明确的状况下，其是否可用芯片来体现药物的效性，如肾毒性、肝毒性等，将是我们探索研究的方向之一。中药研究与生命科学研究相结合是中医药研究发展的一个重要发展方向。
在现今，中药质控的发展得益于标准的建立和国家政策的支持。中药标准化体系的建设涵盖了中药质量药效成分的研究以及有害物质的控制两方面，相关的标准在《中国药典》等国家强制性文件中有体现。“重大新药创制”专项的支持也已取得一定的成就，目前已经完成了十几个平台的搭建，而在资金投入方面，在中药研究方面的投入比例约占药物研究总投入资金的三分之一。
结合国家政策支持和中药研究的发展方向，在中药研究领域，色谱、色谱质谱联用仪器是目前应用最多的科学仪器，而生命科学研究相关的仪器，如基因扩增仪PCR已经逐渐进入中药研究领域，还有其它如扫描电镜等仪器或许也会得到更多的应用。